Hiver 2013

Produits biologiques ultérieurs – Défis et possibilités

Produits biologiques ultérieurs – Défis et possibilités Définition Les médicaments biologiques sont des agents thérapeutiques produits au moyen de cellules vivantes provenant d’animaux, de plantes, ainsi que de microorganismes (levure, bactéries, etc.). Contrairement aux médicaments à petites molécules, plus courants et habituellement administrés par voie orale, les médicaments biologiques sont des médicaments complexes à grosses molécules, habituellement administrés par injection.

Les « produits biologiques ultérieurs » (PBU) sont des produits semblables à un médicament biologique donné, mis sur le marché après l’expiration des brevets du médicament en question. Cette terminologie est propre au Canada. Les PBU sont en effet appelés « produits médicamenteux biologiques semblables » au sein de l’Union européenne, ou encore « produits protéiques ultérieurs » (follow-on protein products) aux États-Unis. L’adjectif « biosimilaire » est par ailleurs couramment employé au Canada, en Europe, aux États-Unis et ailleurs dans le monde1,2. Selon la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, un produit biologique est dit « biosimilaire » dans la mesure où il est fortement semblable au produit de référence, malgré des différences mineures touchant les composantes cliniquement inactives, et où il n’existe sur le plan clinique entre ledit produit biologique et le produit de référence aucune différence significative sur les plans de l’innocuité, de la pureté ou du potentiel3.

Les PBU sont-ils des « génériques biologiques »? Les PBU ne sont pas des « génériques biologiques ». D’un point de vue réglementaire, il existe des différences entre les processus d’approbation par Santé Canada des génériques d’une part, et des PBU d’autre part. Les médicaments génériques sont des médicaments à petites molécules. Une fois le brevet d’un médicament donné expiré, Santé Canada en évalue les génériques et, s’il y a lieu, autorise leur utilisation, émettant à cette occasion une « déclaration d’équivalence ». Pour qu’une telle déclaration d’équivalence soit émise, il est entre autres nécessaire de démontrer l’équivalence du générique concerné au produit de référence sur le plan pharmaceutique. Une fois la déclaration d’équivalence émise par Santé Canada, il incombe aux divers organismes de réglementation de la pharmacie provinciaux, ou aux gouvernements provinciaux par l’entremise de la loi, de déterminer quels médicaments sont réputés interchangeables et peuvent donc être automatiquement remplacés l’un par l’autre en pharmacie. Contrairement aux médicaments génériques, les PBU doivent toujours faire l’objet d’essais cliniques avant d’être approuvés en tant que produits « biosimilaires ». Les lignes directrices de Santé Canada relatives aux PBU précisent toutefois que les PBU, pour être approuvés, n’ont pas forcément à être interchangeables avec le produit de référence. Il peut exister entre les deux de nombreuses différences sur le plan de la structure protéique. Or, même des différences structurelles mineures peuvent influer considérablement sur l’innocuité, la pureté ou le potentiel d’un produit. Santé Canada insiste sur l’importance d’évaluer ces différences et d’apporter la preuve de la biosimilarité. Comme cela été mentionné plus haut, il incombe aux divers organismes de réglementation de la pharmacie provinciaux, ou aux gouvernements provinciaux par l’entremise de la loi, de déterminer quels médicaments sont réputés interchangeables et peuvent donc être automatiquement remplacés l’un par l’autre en pharmacie. Cela dit, Santé Canada n’est pas favorable pour l’heure au remplacement automatique d’un médicament biologique de référence par un PBU1,4,5.

Les positions provinciales sur le remplacement par des PBU L’approche concernant les PBU varie actuellement d’une province à l’autre. Interrogés sur le droit ou non pour un pharmacien de remplacer par un PBU le médicament biologique original prescrit, seuls deux des organismes provinciaux d’agrément des pharmaciens – à savoir ceux de l’Alberta et du Nouveau-Brunswick – autorisant les pharmaciens à prescrire et, par exemple, à remplacer un médicament par un autre, ont accepté de livrer leurs points de vue sur le remplacement d’un produit biologique de marque par un PBU : La question des PBU et de l’interchangeabilité sur le plan thérapeutique est complexe. Il convient d’apporter la preuve clinique que le PBU a des effets thérapeutiques semblables à ceux du médicament prescrit par le médecina. Le remplacement doit se faire au profit du patient après une évaluation attentive de celui-ci, en collaboration avec le patient lui-même et le prestataire de soins. Il ne faut pas procéder à un remplacement uniquement pour simplifier la gestion des formulairesb. Le pharmacien doit informer le médecin du remplacement (selon les normes de prestation de soins par les pharmaciens de l’Alberta). Références Communication personnelle. Ordre des pharmaciens du Nouveau-Brunswick, Moncton (N.-B.), 18 janvier 2012. Communication personnelle. Alberta College of Pharmacists, 23 janvier 2012.

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L’approbation des PBU au Canada, aux États-Unis, en Europe et dans les pays émergents Au Canada : En mars 2010, Santé Canada a communiqué aux promoteurs de régimes des lignes directrices visant à leur permettre de se plier aux exigences en matière de renseignements et de réglementation touchant les PBU4. Le fabricant d’un PBU donné doit choisir un médicament biologique de référence autorisé à la vente, que ce soit au Canada ou ailleurs en vue de démontrer la similarité de son PBU à ce médicament. Le fabricant doit démontrer qu’il existe une biosimilarité entre les deux. En décembre 2012, l’hormone de croissance Omnitrope (somatropine) était le seul PBU approuvé au Canada. Le médicament de référence associé à Omnitrope est Genotropin, non commercialisé au Canada. États-Unis : À l’heure actuelle, Omnitrope (somatropine) est le seul produit présent sur le marché américain susceptible d’être approuvé en tant que produit « biosimilaire ». La Patient Protection and Affordable Care Act (PPACA) adoptée au quatrième trimestre de 2011 autorise désormais l’introduction de médicaments biosimilaires sur le marché américain. Depuis, à l’occasion de la promulgation en 2012 de la Biosimilar User Fee Act, la FDA a communiqué à l’industrie des lignes directrices préliminaires concernant l’approbation de médicaments biosimilaires3. Comme les dépenses en produits biologiques ne sont nulle part dans le monde plus importantes qu’aux États-Unis, cette évolution devrait stimuler de manière déterminante la croissance à long terme du marché des produits biosimilaires2,6. Europe : La European Medicines Agency (EMA) a publié en 2005 une directive générale relative aux produits biosimilaires7. Elle a approuvé son premier produit biosimilaire en 2006; il s’agissait là encore de l’hormone de croissance Omnitrope (somatropine), administrable par injection. Les directives de la EMA sont formulées par catégories de produits : hormones de croissance, anticorps monoclonaux, facteurs de stimulation des granulocytes (GM-CSF), etc.2 Elles précisent la nature des études à mener, les biomarqueurs à employer et les évolutions cliniques à surveiller pour déceler des différences potentielles par rapport aux produits de référence. Parmi les principaux produits biosimilaires approuvés en Europe entre 2006 et 2008 figurent les suivants : somatropine (Omnitrope (référence : Genotropin) et Valtropin (référence : Humatrope)]; époétine alfa [Sandoz EPO, Abseamed, Epoetin alfa Hexal et Binocrit (référence : Eprex)]; et filgrastime [Teva G-CSF, Tevagrastim, Ratiograstim, Filgrastim ratiopharm et Biograstim ( référence : Neupogen]2,5,6. Pays émergents : La Chine, la Corée, l’Inde et le Brésil fabriquent déjà des copies de médicaments biologiques brevetés. Les processus d’approbation et la définition des agents y sont toutefois moins précis. Par exemple, Reditux, une copie du médicament Rituximab fabriqué par Dr. Reddy, est en vente en Inde depuis 2007 après avoir toutefois été approuvée sur la base de données probantes moins importantes que celles qui risquent fort d’être exigées en Europe, aux États-Unis2 ou au Canada.

Estimation du coût du premier PBU approuvé au Canada par rapport au produit de référence de marque À l’heure actuelle, l’hormone de croissance Omnitrope (somatropine), reste le seul PBU approuvé au Canada. La somatropine est actuellement en vente sous trois marques (Humatrope, Nutropin et Saizen). Ces trois médicaments de marque sont offerts à des prix différents, qui dépendent de la concentration et des doses. La comparaison directe des prix par milligramme d’Omnitrope et des trois médicaments de marque précités est problématique, car le dosage de la somatropine est fondé sur le poids, alors que la concentration en milligrammes des différentes doses varie de produit en produit. Si l’on tient pour acquis que la notice préconise l’utilisation de la dose maximale indiquée en cas de problème de croissance juvénile dû à une sécrétion inadéquate d’hormones de croissance endogènes chez un patient de 35 kilos et que l’on compare les doses d’Omnitrope et des trois médicaments de marque précités, le coût approximatif d’Omnitrope sur une semaine représente entre 55 et 71 % de celui des médicaments de marque. Omnitrope permet donc une économie de 29 à 45 %. Selon certaines sources, comme IMS Brogan, le prix des PBU à venir ne devrait toutefois être inférieur que de 15 à 30 % à celui des produits biologiques de marque1,2,8.

Expiration des brevets de certains des médicaments biologiques les plus vendus Les brevets d’un certain nombre des médicaments biologiques les plus vendus au Canda sont appelés à expirer d’ici cinq ans, ce qui ouvrira la porte à la commercialisation de nombreux PBU au pays. Parmi ces médicaments, citons Enbrel, Humira, Remicade, Aranesp, Herceptin et Rituxan. Le tableau 1 ci-après indique quand les brevets de ces médicaments sont susceptibles d’expirer, au plus tôt et au plus tard. Un médicament peut bénéficier de multiples brevets, obtenus à différents moments pour garantir sa protection tout au long de son cycle de vie.

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Tableau 1 Expiration des brevets canadiens des médicaments biologiques les plus vendus

Médica-ment (nom générique)

Enbrel (etanercept)

Humira (adalimumab)

Remicade (infliximab)

Aranesp (darbepoetin Alfa)

Herceptin (trastuzu-mab)

RRituxan (rituximab)

Patent* already expired

2011-Jun 27.

—

2012-Mar-18

2010-Oct-15

2012-Jun-15

2012-Aug-29

Next Patent**

2013-Sep-14

2017-Feb-10

2017-Aug-01

2014-Aug-16

2016-Jul-23

2013-Nov-12

expiry and latest

2023-Feb-27

2021-May-18

2018-Jun-12

Tiré du registre des brevets de Santé Canada, consulté le 21 décembre 2012. Accessible au : http://pr-rdb.hc-sc.gc.ca/pr-rdb/language-langage.do?lang=fra&url=t_search_recherche * accessed April 11, 2011 ** accessed Dec 21, 2012

Les défis associés aux PBU Mise en marché : Le développement des PBU, qui exige de faire appel à des technologies et des processus complexes, entraîne des coûts importants. En outre, des essais cliniques de qualité sont nécessaires à l’approbation des PBU. Par conséquent, peu de fabricants risquent d’être enclins à se lancer dans l’aventure. Les PBU risquent donc d’être moins nombreux sur le marché que ne le sont les génériques mis en marché après l’expiration d’un médicament à petites molécules. Les nouveaux entrants sur le marché se heurteront à des exigences en outre accrues en matière de développement clinique, d’accès au marché, de fabrication, de ventes et de marketing. Coût : Comme les PBU ne sont pas considérés comme des « génériques », les règles provinciales incontournables en matière de prix des médicaments génériques ne devraient pas leur être applicables. Par conséquent, il est peu probable que le prix des PBU soit aussi bas, par rapport aux produits de marque, que ne le sont ceux des génériques. Les analystes de l’industrie prédisent en effet que le prix des PBU ne devrait être inférieur que de seulement 15 à 30 % à celui des produits biologiques de marque1,2,8. Acceptation par les prescripteurs et les patients : Dans le cas des PBU visant le traitement des maladies auto-immunes, des données probantes issues d’essais cliniques adéquats sont nécessaires pour établir l’équivalence des PBU en question au médicament biologique de référence sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Des données touchant l’innocuité pour l’être humain et, par exemple, l’immunogénicité (la capacité d’un antigène à provoquer une réponse immunitaire) sont immanquablement exigées avant l’approbation d’un produit biosimilaire4,9. Les indications d’utilisation doivent par ailleurs être établies sur la base d’essais réels auprès de diverses catégories de patients, ce qui demande davantage de temps. Par conséquent, l’acceptation des PBU par les médecins et les patients risque elle aussi de demander du temps2.

Possibilités Les plus grandes entreprises pharmaceutiques, comme Pfizer, Merck, Amgen ou Biogen Idec, et les plus importants fabricants de génériques comme Teva ont déjà conclu des accords visant le développement de produits biosimilaires au sein des pays émergents, comme l’Inde2. Celltrion a annoncé en juillet 2012 avoir obtenu l’approbation de sa version biosimilaire du Remicade (infliximab), commercialisé sous la marque Remsima dans le marché intérieur sud-coréen10. Remsima a également été soumis pour approbation aux organismes de réglementation européens. Les produits biosimilaires autorisés dans les marchés intérieurs des pays émergents devraient à long terme faire leur entrée dans le marché des États-Unis, où l’on s’attend à l’approbation et au lancement de nouveaux produits protéiques ultérieurs dès l’adoption d’une loi sur ceux-ci. Au Canada, le développement de PBU n’en est qu’à ses débuts. Reste à convaincre les médecins et les patients d’accepter les PBU, ainsi qu’à déterminer les économies que ceux-ci rendront possibles. Cela dit, les PBU engendreront fort probablement des économies pour les promoteurs de régimes. Par exemple, après l’exécution d’essais cliniques démontrant la similarité sur le plan de l’efficacité clinique et de l’innocuité d’un PBU et de son médicament biologique de référence, la mise sur pied d’un programme de coût maximal autorisé ou d’une thérapie progressive avant autorisation pourrait être envisagée. Nous continuerons à surveiller l’évolution des PBU sur le marché canadien, ainsi que les programmes envisagés susceptibles de faire appel à ceux-ci pour réaliser des économies de coût.

Katherine Ho, B.Sc. Phm., M.Sc. Phm., R. Phm.

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Références BIOTECanada. Ce que doivent savoir les gestionnaires de régime privé d’assurance médicaments au sujet des produits biosimilaires qui font leur entrée sur le marché canadien des soins de santé, 2012. IMS Health. Shaping the biosimilars opportunity: A global perspective on the evolving biosimilars landscape, décembre 2011. The U.S. Food and Drug Administration Centre for Biologics Evaluation and Research. Guidance for industry (Draft) – (1) Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product, (2) Quality considerations in demonstrating biosimilarity to a reference protein product, (3) Biosimilars: Questions and answers regarding implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009. février 2012. Consulté le 6 novembre 2012 .Accessible au : http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm291232.htm 4 Santé Canada. Lignes directrices à l’intention des promoteurs : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux produits biologiques ultérieurs (PBU), 5 mars 2010. Consulté le 5 novembre 2012. Accessible au : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/brgtherap/applic-demande/guides/seb-pbu/seb-pbu_2010-fra.php 5 Schwab, P. BIOTECanada. Subsequent-Entry Biologics in Canada. Consulté le 5 novembre 2012. Accessible au : http://www.biosimilars.ca/docs/BIOTECanada-SEB-GOWLINGS-082310.pdf . 6 Bourgoin, A. F. Thomson Reuters White Paper. What you need to know about the follow-on biologic market in the U.S.: Implications, strategies and impact, janvier 2011. 7 European Medicines Agency. Evaluation of Medicines for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products, 30 octobre 2005. Consulté le 21 octobre 2012. Accessible au : http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf 8 Simoens, S. « Biosimilar medicines and cost-effectiveness », ClinicoEconomics and Outcomes Research, no 3, 2011, p. 29 à 36. 9 Weise, M., M. C. Bielsky, K. De Smel K et al. « Biosimilars: what clinicians should know ». Blood, 23 octobre 2012. Consulté le 21 décembre 2012. Accessible au : http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/early/2012/10/23/blood-2012-04-425744.full.pdf+html 10 ViewPoints Desk. FirstWord. EULAR presentation should provide launch pad for first biosimilar MAb approval, 11 juin 2012. Consulté le 21 décembre 2012. Accessible au : http://www.firstwordpharma.com/node/991585 1 2 3

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Cet article est tiré de Perspective - Hiver 2013.

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