® O 4 •2013 VOLVOL XXI •XXIII NO 1•• N JUNE MAI 2015

Traiter le zona et la névralgie post-zostérienne Vol.ÊXXI,ÊIssueÊ1Ê

L

Editorial Boardpost-zostérienne a névralgie

(NPZ) [ ou douleur postEditor-in-Chief zostérienne (DPZ) ] est la JaneÊC.ÊBallantyne,ÊMD,ÊFRCA complication chronique la plus Anesthesiology,ÊPainÊMedicine USA fréquente du zona.1 Le zona représente uneAdvisoryÊBoard réactivation du virus varicelle zona (VZV), un herpèsvirus-α ubiqMichaelÊJ.ÊCousins,ÊMD,ÊDSC uitaire hautement neurotrope, excluPainÊMedicine,ÊPalliativeÊMedicine Australia sivement humain. L’infection primaire est responsable d’une varicelle, après laquelle le VZV devient latent dans les ganglions sensitifs le long du névraxe. Avec la diminution de l’immunité à médiation cellulaire spécifique du VZV chez les personnes âgées et les personnes immune-compromises, le VZV se réactive pour entrainer un zona, caractérisé par une éruption maculopapuleuse ou vésiculaire douloureux sur tout ou une partie d’un territoire cutané innervé par une seule racine nerveuse dorsale.2 Le site le plus fréquent de zona est thoracique, dans Maija Haanpää, MD, PhD Department of Neurosurgery, Helsinki University Hospital Mutual Insurance Company Etera, Helsinki, Finland Email: [email protected]

Andrew S.C. Rice, MB BS, MD, FRCA, FFPMRCA Pain Research, Department of Surgery and Cancer, Faculty of Medicine Imperial College London Chelsea and Westminster Hospital Campus London, United Kingdom Email: [email protected]

Michael C. Rowbotham, MD California Pacific Medical Center Research Institute Department of Anesthesia, UCSF School of Medicine San Francisco, Calif., USA Email: [email protected] PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

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JuneÊ2013

plus de la moitié des cas, suivi par les 3/10) ou toute douleur. Dans une étude zones trigéminales (habituellement la de population utilisant des sources PsychosocialÊAspectsÊofÊChronicÊPelvicÊPain branche ophtalmique), cervicales, et médicales aux Etats-Unis, 18% des lombaires. Le zona guérit généralement patients rapportaient une douleur pour en quelques semaines, mais une miau moins 30 jours et 10% pour au moins Pain is unwanted, is unfortunately common, and remains essential for survival (i.e., norité de patients ressent une douleur 90 jours.4 De façon similaire, 20% des evading danger) and facilitating medical diagnoses. This complex amalgamation of (NPZ) persistant des mois, des années, patients avaient une douleur pour au sensation, emotions, and thoughts manifests itself as pain behavior. Pain is a motiou même toute la vie. moins 30 jours et 14% pour au moins vating factor for physician consultations1 and for emergency department visits and is 90 jours dans une étude au Royaume Uni,5 et 20% des patients présentant Epidémiologie du zona un zona avaient une douleur à 3 mois et de la NPZ et 15% à 2 ans dans une étude HollanSelon une revue systématique rédaise.6 Dans l’étude de référence sur la cente, l’incidence du zona est de 3-5 vaccination contre le zona, qui a inclut cas pour 1000 personnes par ans.3 Les spécificités de l’incidence du zona selon l’âge étaient identiques à travers les pays, avec une augmentation brutale après 50 ans. L’incidence était de 6-8 cas / 1000 personnes-ans à 60 ans et 8-12 cas / 1000 personnesans à 80 ans. L‘incidence du zona a augmenté au cours des dix dernières années dans sept pays.3 Une étude aux Etats-Unis ne permettait pas d’expliquer cette augmentation par des modifications de l’âge ou 40 000 personnes âgées de 60 ans et par la prévalence de personnes immuplus (dans laquelle moins de 1000 ont nodéprimées.4 Les deux tiers des cas de développé un zona) et où la définition zona apparaissent chez des personnes de la DPZ était une intensité de 3/10 ou de plus de 50 ans, et le risque au cours plus, 30% des patients qui ont développé de la vie est de 30%.2 un zona avait une DPZ à 1 mois, 12% à L’estimation de l’incidence de la 3 mois, et 5% à 6 mois dans le groupe NPZ varie largement selon la populaplacebo.7 Selon une méta-analyse, le tion et la définition de la NPZ utilisée. taux d’incidence de la DPZ variait de 3,9 Les définitions incluent la durée de cas pour 100 000 personnes-années à douleur persistante (30, 90 ou 180 42 cas pour 100 000 personnes-années jours) et l’intensité de la douleur, et soit tous âges confondus.8 une douleur cliniquement significative Le risque de DPZ augmente avec (i.e., intensité de la douleur d’au moins l’âge. Dans une étude aux Etats-Unis, 1

l’incidence de la DPZ (définie comme une douleur à 3 mois) chez les patients présentant un zona était de 18% chez les personnes de 50 ans et plus et 33% chez les personnes de plus de 80 ans. Dans l’ensemble, 80% de toutes les DPZ apparaissaient parmi les personnes de plus de 50 ans.2 L’analyse des données de la Base de Donnée de la Recherche en Médecine Générale au Royaume Uni montrait que l’incidence de la DPZ (définie par une douleur à 3 mois) augmentait de 8% pour la tranche d’âge 50-54 ans à 21% pour la tranche d’âge 80-84 ans.5 L’âge avancé et la sévérité de la douleur aiguë du zona sont les facteurs de risque les plus forts de DPZ. Les autres prédicteurs de DPZ sont l’intensité du rash cutané, et la présence d’une douleur prodromique, et l’apparition d’anomalies de la sensibilité comme une hypoesthésie ou une allodynie.9,10 Une localisation ophtalmique du rash, une détresse psychosociale au cours de la phase aiguë, et des problèmes avec les activités habituelles avant de développer le zona (ces derniers reflétants un mauvais état de santé) sont aussi décrits comme des facteurs de risques.11

Déroulement de la maladie La réplication virale du zona se manifeste d’abord comme une ganglionite, et s’étend alors le long du nerf périphérique correspondant, et à la peau. Des hémorragies et une inflammation du ganglion de la racine nerveuse dorsale affectée et du nerf associé peuvent être vues, et chez des patients avec une DPZ, une fibrose et une perte cellulaire ont été documentés en post mortem dans le ganglion de la racine dorsale.12 La douleur et une éruption unilatérale sont des symptômes typiques, souvent accompagnés par des paresthésies et un prurit. La plupart des patients se plaignent de douleur au cours du zona. La douleur précède l’éruption dans les trois quarts des cas, durant souvent pendant plusieurs jours avant l’apparition de l’éruption. Comme décrit 2

ci-dessus, seulement une minorité de patients continue à avoir une douleur longtemps après la guérison de l’éruption. Le zona peut aussi donner lieu à des complications non douloureuses, qui peuvent être ophtalmologiques (e.g., kératite ou uvéite), neurologiques (e.g., paralysie nerveuse périphérique ou crânienne), circulatoire (vascularite et accident vasculaire), dermatologique (e.g., surinfection bactérienne), ou viscérale (e.g., pneumonie).13 Ceux qui continuent à souffrir de douleur prolongée après un zona peuvent décrire un ou plusieurs des trois grands types de douleur : (1) une douleur constante sourde et profonde ou à type de brûlure; (2) une douleur paroxystique intermittente, lancinante; et (3) une douleur intermittente déclenchée par des stimuli normalement non douloureux (allodynie), typiquement mécanique mais chez quelques patients également thermique. L’allodynie est présente chez au moins 70% des patients et est habituellement considérée comme étant la caractéristique la plus pénible et débilitante de la DPZ.13 Le prurit et les dysesthésies peuvent accompagner la douleur, et chez quelques patients, ces symptômes peuvent être même plus agaçants que la douleur elle-même. Une étude longitudinale de patients présentant un zona a utilisé des tests sensitifs quantitatifs et des biopsies cutanées qui ont montré que ceux qui développaient une DPZ (définie comme une douleur à 6 mois) avaient des fonctions sensitives significativement plus altérées et une allodynie plus sévère au moment de la phase aiguë comparés à ceux dont la douleur a disparu.14 La récupération sensitive se faisait à la même vitesse dans les deux groupes au cours des 6 premiers mois. La densité de fibres nerveuses cutanées était diminuée d’environ 40% au niveau de la peau atteinte, mais pas au niveau de la peau controlatérale en miroir, sans amélioration au cours des six premiers mois.15 Dans un suivi à long terme sur 7 ans, la densité de fibres nerveuses

épidermiques restait basse malgré une bonne amélioration clinique, ce qui est très en faveur du concept qui veut que la guérison des fonctions sensitives et que la ré-innervation anatomique de la peau n’est pas un pré-requis pour la guérison de la douleur.16

Poids socio-économique (charge) de la maladie La douleur est la conséquence la plus importante du zona. Elle interfère avec l’activité générale, le sommeil, et l’humeur, et les patients présentant la douleur la plus intense sont plus susceptibles de rapporter des symptômes d’anxiété et de dépression.17,18 Les outils d’évaluation de la qualité de vie liée à la santé mesurent quatre domaines clés de la santé : physique, psychologique, social et fonctionnel. Le zona et la DPZ ont tous les deux des conséquences sur la vie des patients dans ces quatre domaines. Une qualité de vie diminuée est un problème particulier chez les patients présentant une douleur persistante comme dans la DPZ, et il existe une corrélation entre l’accroissement de l’intensité de la douleur et l’aggravation de l’impact négatif de la DPZ sur la qualité de vie.13 Une étude comparant des patients avec une DPZ à des patients avec une douleur lombaire chronique montrait une intensité douloureuse, une capacité physique, une fonction cognitive, et une humeur, similaires dans les deux groupes, mais l’intensité douloureuse dépendait de différents éléments (la DPZ augmentait typiquement avec le toucher, les mouvements de l’air, et le stress, alors que la douleur lombaire augmentait avec l’activité et l’exercice).19 Le zona et la DPZ entrainent aussi une charge économique substantielle pour la société sous la forme d’une augmentation de l’utilisation de soins de santé et du besoin en médicaments, une perte de jours travaillés chez ceux en âge de travailler, et un besoin d’assistance ou même une perte d’indépendance chez les personnes âgées, fragiles, avec de multiples PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

co-morbidités. Dans une étude au Royaume Uni, le coût total moyen d’un cas de DPZ était estimé à 340 livres en 2006. Ce coût incluait les consultations externes et les médicaments prescrits, mais à cette époque, la prégabaline et les patch de lidocaïne n’étaient pas disponibles alors, ce qui aurait augmenté le coût actuel.20

Pharmacothérapie du zona Le traitement du zona a pour but de limiter la durée et la sévérité de l’agression, soulager les symptômes, et prévenir les complications. Tous les patients devraient bénéficier d’une évaluation de l’histoire médicale et psychosociale et d’un examen clinique ciblé pour confirmer le diagnostic, documenter les pathologies co-morbides, et fournir une base pour le traitement. Médicaments anti-viraux Même si le zona est une maladie bénigne et auto-limitée chez la plupart des patients, ceux qui ont des risques élevés de complications devraient être traités activement. Une thérapie anti-virale systémique est fortement recommandée comme traitement de première ligne chez tous les patients immunocompétents présentant un zona, qui remplissent tous les critères suivants (idéalement dans les 72 heures après le début de l’éruption): (1) ont plus de 50 ans; (2) ont une douleur modérée ou intense; (3) ont une éruption modérée ou intense; ou (4) ont une atteinte non-tronculaire.21 L’acyclovir, le famciclovir, et le valacyclovir ont été approuvés par la Food and Drug Administration aux U.S. pour le traitement du zona. Tous inhibent la réplication virale dans les cellules infectées, entrainant une guérison accélérée de l’éruption et une diminution de l’intensité et de la durée de la douleur aiguë. L’acyclovir oral ne réduit pas l’incidence de la DPZ significativement, mais il existe suffisamment de preuves concernant l’effet des autres traitements anti-viraux sur la prévention des DPZ.22 PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

Traitement de la douleur aiguë du zona Le traitement actif de la douleur aiguë du zona est recommandé. En l’absence de données convaincantes fournissant des preuves directes provenant d’études cliniques randomisées de haute qualité, il est raisonnable d’adhérer aux principes généraux de la prise en charge de la douleur aiguë; les patients présentant une douleur légère à modérée devraient prendre de l’acétaminophène (paracétamol) ou des AINS, seuls ou en association avec la codéine ou le tramadol. Ceux présentant une douleur intense peuvent nécessiter un opioïde fort. Dans une étude randomisée contrôlée, le nombre nécessaire à traiter pour un soulagement clinique significatif (> 30% de réduction de la douleur) était de 2,9 pour l’oxycodone et de 9,6 pour la gabapentine au cours des 4 semaines de l’étude.23 Dans une autre étude, une seule dose (900 mg) de gabapentine diminuait l’intensité de la douleur et à la fois l’intensité et l’étendue de l’allodynie chez des patients présentant un zona aigu.24 Pour les opioïdes, une titration individuelle, l’utilisation en routine de laxatif, et un suivi attentif sont nécessaires pour assurer le meilleur compromis entre efficacité et effets indésirables. De faibles doses d’amitriptyline (25 mg une fois par jour pendant 3 mois) ont été recommandées car cela réduit significativement la prévalence de la DPZ à 6 mois dans une étude contrôlée contre placebo.25 Toutefois, cette petite étude nécessite d’être répétée à plus large échelle. Les corticoïdes en association avec l’acyclovir ont réduit la douleur et amélioré la qualité de vie à court terme comparée au placebo chez des patients présentant un zona, mais ils ne bénéficiaient d’aucun effet positif sur l’incidence ou la durée des DPZ.26 Les corticostéroïdes sont responsables d’un nombre considérable d’effets adverses et devraient donc être utilisés seulement chez des patients avec des symptômes graves au début ou chez qui aucune contre-indication pour les

Comité de rédaction Rédacteur en chef

Jane C. Ballantyne, MD, FRCA Anesthésiologie, Médecine de la Douleur USA Comité consultatif

Michael J. Cousins, MD, DSC Médicine de la Doleur, Médecine Palliative Australie

Maria Adele Giamberardino, MD Médecine Interne, Physiologie Italie

Robert N. Jamison, PhD Psychologie, Prise en charge de la Douleur USA

Patricia A. McGrath, PhD Psychologie, Douleur de l’enfant Canada

M.R. Rajagopal, MD Médicine de la Doleur, Médecine Palliative Inde

Maree T. Smith, PhD Pharmacologie Australie

Claudia Sommer, MD Neurologie Allemagne

Harriët M. Wittink, PhD, PT Médecine Physique Pays bas Edition Daniel J. Levin, Directeur de publications Elizabeth Endres, Conseiller en édition Les sujets opportuns en recherche sur la douleur et son traitement ont été sélectionné pour publication, mais les informations fournies et les opinions exprimées n’ont pas impliqué de vérification des découvertes, conclusions, et opinions par l’IASP. Ainsi, les opinions exprimées dans Douleur: Mises au point cliniques ne reflètent pas forcément celles de l’IASP ou de ses dirigeants et conseillers. Aucune responsabilité n’est engagée par l’IASP concernant toute lésion ou dommage aux personnes ou propriétés en matière de responsabilité, négligence, ou par suite à toute utilisation de toutes méthodes, produits, instructions, ou idées contenues dans le présent matériel. En raison des avancées rapides des sciences médicales, l’éditeur recommande une vérification indépendante des diagnostics et des posologie des médicaments. © Copyright 2014 Association Internationale pour l’Etude de la Douleur. Tous droits réservés. Pour toute permission pour ré-imprimer ou traduire cet article, contacter : International Association for the Study of Pain 1510 H Street NW, Suite 600, Washington, D.C. 20005-1020, USA Tel: +1-202-524-5300 Fax: +1-202-524-5301 Email: [email protected] www.iasp-pain.org

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Tableau I Etudes sur les ADTs, gabapentinoïdes, opioïdes, et capsaïcine topique pour la névralgie post-zostérienne montrant des résultats positifs (P) ou négatifs (N) Etude

Médicament, dose quotidienne maximale

Résultat

Nombre randomisé

Durée

ADTs Watson et al. 1982

Amitryptiline, moyenne 73 mg

P

24

3 semaines

Max et al. 1988

Amitryptiline, moyenne 65 mg

P

62

6 semaines

Graff-Radford et al. 2000

Amitriptyline, 200 mg

NA

24/49

8 semaines

Kishore-Kumar et al. 1990

Desipramine, 250 mg

P

26

6 semaines

Raja et al. 2002

Nortriptyline ou desipramine, 160 mg

P

76

8 semaines

Dworkin et al. 2003

Prégabaline, 600 mg

P

173

8 semaines

Sabatowski et al. 2004

Prégabaline, (150), 300 mg

P

157/238

8 semaines

van Seventer et al. 2006

Prégabaline, (150), 300, 600 mg

P

281/370

13 semaines

Stacey et al. 2008

Prégabaline, 300, 600 mg

P

270

4 semaines

Rowbotham et al. 1998

Gabapentine, 3600 mg

P

229

8 semaines

Rice et Maton 2001

Gabapentine, 1800, 2400 mg

P

334

7 semaines

Wallace et al. 2010

Gabapentine ER, 1800 mg

N

407

10 semaines

Sang et al. 2012

Gabapentine ER, 1800 mg

P

452

10 semaines

Irving et al. 2009

Gabapentine ER, 1800 mg

P deux fois par jour N une fois par jour

158

4 semaines

NCT00619476 ClinTrials.gov

Gabapentine enacarbil, 1200, 2400, 3600 mg

P

376

13 semaines

Tramadol, 400 mg

P

127

6 semaines

Watson et Babul 1998

Oxycodone, 60 mg

P

50

4 semaines

Raja et al. 2002

Morphine, 240 mg, ou méthadone

P

76

8 semaines

Backonja et al. 2008

Capsaïcine, 8% application unique

P

402

12 semaines

Backonja et al. 2010

Capsaïcine, 8% application unique

P

38

4 semaines

Irving et al. 2011

Capsaïcine, 8% application unique

P

418

12 semaines

Webster et al. 2010

Capsaïcine, 8% application unique

P

299

12 semaines

Webster et al. 2010

Capsaïcine, 8% application unique

N

155

12 semaines

Capsaïcine, 0,075%

P

32

6 semaines

Capsaïcine, 0,075%

P

143

6 semaines

PREGABALINE

GABAPENTINE

GABAPENTIN LP ou ENACARBIL

TRAMADOL Boureau et al. 2003

OPIOIDES

CAPSAICINE 8%

CAPSAICIN CREAM Bernstein et al. 1989 Watson et al. 1993

Source: données issues de Finnerup et al. Abbréviations : LP, libération prolongée; NA, non applicable; ADTs, antidépresseurs tricycliques 32

corticostéroïdes n’existe, et uniquement en association avec un traitement anti-viral. Même si l’injection péridurale d’anesthésique local, avec ou sans 4

corticostéroïde, a été une pratique fréquente pendant des décennies chez des patients présentant une douleur aiguë ou sub-aiguë intense de zona, il existe peu d’études prospectives con-

trôlées. Une grande étude examinait l’effet d’une seule injection péridurale d’anesthésique local et de stéroïde et montrait une diminution de la douleur liée au zona à 1 mois mais pas de PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

réduction significative de la probabilité de DPZ.6 Une étude randomisée non aveugle rapportait un soulagement efficace de la douleur et prévenait la DPZ (définit comme la présence d’une douleur, quelqu’elle soit) à 1, 6 et 12 mois avec des blocs para-vertébraux répétés d’un anesthésique local et d’un stéroïde.27 Tous les patients (âgés de 50 ans et plus) étaient traités avec de l’acyclovir oral, et le groupe ‘bloc paravertébral’ recevait quatre traitements en une semaine, alors que le groupe ‘standard’ recevait des antalgiques simples pour leur douleur. Selon cette étude, les blocs para-vertébraux répétés sont efficaces pour la douleur aiguë

et la prévention de la DPZ. Toutefois, cette procédure n’est malheureusement pas utilisable pour les patients souffrant de zona crânien.

Traitement de la névralgie post-zostérienne L’efficacité des traitements actuels est loin d’être satisfaisante. La DPZ est un modèle classique pour tester l’efficacité de nouveaux médicaments potentiels pour la douleur neuropathique. Une base de donnée globale de toutes les études et résultats enregistrés pour la DPZ (si tous sont disponibles) a été réalisée28 et a été

mise à jour mi-2014.29,30 La base de donnée est disponible dans le Dépôt des Etudes Cliniques Enregistrées sur les Analgésiques (RReACT - Repository of Registered Analgesic Clinical Trials) grâce au site Internet ACTTION (http://www.acttion.org/). Sur les 112 études enregistrées, 66 étaient considérées comme terminées. Seulement 20 études terminées possédaient des résultats disponibles dans la littérature, et encore 17 avaient des résultats disponibles via la littérature ‘parallèle’ (gray literature) ou publiés sur les registre des études. En plus du manque de résultats provenant de grandes études menées à terme, certains problèmes

Tableau 2 Mécanisme d’action et posologie des médicaments systémiques pour douleur neuropathique Médicament

Mécanisme d’action

Posologie de départ

Titration

Posologie maximum recommandée

ADTs Nortriptyline, desipramine, (amitriptyline, imipramine)1

Inhibition de la recapture 10–25 mg le soir de la sérotonine et de la au coucher norépinéphrine, blocage des canaux sodiques, antagonisme des récepteurs NMDA

Augmenter de 10-25 mg tous les 3–7 jours selon la tolérance

Les doses habituellement efficaces vont de 75–100 mg. La titration au-delà de 75 mg/jour guidée par la concentration sanguine du médicament et de son métabolite actif. Evaluation pré-traitement de la conduction cardiaque chez le patient âgé et ré-évaluer lors de l’augmentation de la dose. Ne pas dépasser 150 mg/jour.

Gabapentine

Fixation sur les canaux 100–300 mg le calciques α 2d, qui diminuent soir au coucher l’excrétion des neurotransmetteurs présynaptiques

Augmenter de 3600 mg par jour (divisé 100–300 mg trois en 3 doses) fois par jour tous les 1–7 jours

Prégabaline

Fixation sur les canaux 75 mg deux fois calciques α 2d, qui diminuent par jour l’excrétion des neurotransmetteurs présynaptiques

Augmenter à 300 mg après 3–7 jours, puis de 150 mg/j tous les 3–7 jours

Tramadol

Fixation sur les récepteurs 50 mg une ou opioïdes µ et inhibition de la deux fois par jour recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine

Augmenter de 400 mg par jour; chez les 50–100 mg par jour patients âgés de plus de en plusieurs doses 75 ans, 300 mg par jour tous les 3–7 jours selon la tolérance

Oxycodone CR

Fixation sur les récepteurs opioïdes µ

Augmenter de 20 mg par jour ou plus lentement selon la tolérance

Gabapentinoïdes

600 mg par jour (divisé en 2–3 doses)

Agonistes opioïdes

10 mg deux fois par jour

120 mg par jour (divisé en 2 doses)2

Abbréviations: LP, libération prolongée; ADTs, antidépresseur tricyclique.. 1 Les ATDs avec une amine secondaire (nortriptyline, desipramine) sont préférés en raison de leur meilleure tolérance. 2 Dose la plus haute utilisée dans des études contrôlées randomisées pour la douleur neuropathique. PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

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cliniques importants n’ont pas été étudiés dans une étude clinique. Par exemple, aucun des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine (IRSNs) n’ont été étudiés pour la DPZ. De nombreuses méta-analyses et recommandations de traitement ont été publiées. Une méta-analyse spécifique des DPZ a été publiée en 2005,31 mais les recommandations fournies ici sont largement basées sur les analyses de 2014 et 2015.1,32 Les anti-dépresseurs tricycliques (ADTs), les gabapentinoïdes, les opioïdes, et la capsaïcine topique ont des preuves fortes pour leur efficacité dans les DPZ (Tableau 1). Le gel de lidocaïne topique (5% dans une formulation non standard) pour les DPZ ont montré une efficacité dans une étude à trois bras en double aveugle,33 de même que le patch de lidocaïne topique (5%) dans une étude à quatre bras en double aveugle.34 Dans une étude ouverte de non-infériorité, le patch de lidocaïne à 5% possédait une meilleure efficacité que la prégabaline chez des patients présentant une DPZ.35 Médicaments de première ligne selon les recommandations du NeuPSIG (Neuropathic Pain Special Interest Group) Le manque de preuves d’une efficacité différentielle pour la plupart des médicaments utilisés dans des pathologies douloureuses neuropathiques distinctes a favorisé la préparation par le NeuPSIG de recommandations pour la douleur neuropathique en général au lieu de recommandations pour des étiologies variées.32 Les médicaments de première ligne pour la douleur neuropathique sont les ADTs, les IRSNs, et les gabapentinoïdes sur la base de preuves de leur efficacité et de leur sécurité d’emploi. Toutefois, il n’existe pas de rapport publié d’études cliniques contrôlées randomisées sur les IRSNs chez des patients présentant une DPZ. Le Tableau 2 présente les mécanismes d’action et les posologies de ces médicaments. Les ADTs sont des médicaments bon marché. La présence d’une 6

dépression n’est pas nécessaire à leur effet antalgique, et un soulagement de la douleur apparait avec des doses plus faibles que celles requises pour un effet sur l’humeur.36 Les effets secondaires les plus fréquents des ADTs sont la sédation, les effets anticholinergiques (e.g., bouche sèche, constipation, et rétention d’urines), et l’hypotension orthostatique. Dans une comparaison point-par-point, l’amitriptyline et la nortriptyline étaient aussi efficace, mais la nortriptyline était mieux tolérée.37 Ces médicaments sont contre-indiqués chez les patients présentant des problèmes de conduction cardiaque ou un infarctus du myocarde récent. Les patients peuvent se plaindre d’une sédation excessive ou de confusion comme étant l’effet secondaire le plus difficile à vivre, et un trouble cognitif pré-existant peut devenir significativement plus grave, ce qui doit entrainer une alerte quant à la conduite de véhicules. Un surdosage accidentel ou intentionnel avec un ADT peut être létal, et est plus dangereux qu’avec un antidépresseur IRSN. Les gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) ont été étudié largement dans les DPZ (Tableau 1). Leur avantage est l’absence d’interactions pharmacocinétiques, puisqu’ils ne se lient pas aux protéines plasmatiques et sont excrétés par les urines sans métabolisme hépatique. La gabapentine possède un mécanisme de transport saturable au niveau de l’intestin, alors que l’absorption de la prégabaline est plus linéaire. Les effets secondaires typiques des gabapentinoïdes sont la somnolence, les vertiges, et les oedèmes périphériques. Les doses doivent être revues à la baisse en cas de fonction rénale altérée. La gabapentine est dosée différemment en fonction des préparations. Le Neurontin et son générique gabapentine diffèrent de la gabapentine à libération prolongée (Gralise) et de la prodrogue gabapentine enacarbil (Horizant)(voir chaque recommandation de fabriquant).

Médicaments de seconde ligne selon les recommandations du NeuPSIG Les patchs de lidocaïne (5%), les patchs de capsaïcine (8%), et le tramadol sont recommandés comme traitement de seconde ligne. La raison de leur place comme traitement de seconde ligne est la faible qualité de preuve (lidocaïne), un relativement faible taille des effectifs (capsaïcine topique), ou une moindre tolérance ou sécurité d’emploi (tramadol). La lidocaïne topique bloque les canaux sodiques voltage-dépendants dans la zone d’application. Les patch de lidocaïne (un maximum de trois patch) sont appliqués sur la région de la douleur une fois par jour pour un maximum de 12 heures. Pour les patients âgés ou fragiles et pour ceux ayant eu des effets secondaires ou des problèmes de sécurité avec les traitements de première ligne, les patch de lidocaïne pourraient être une option de premier choix. Si le patch de lidocaïne n’est pas disponible, le gel ou la crème de lidocaïne (5%) peuvent être utilisés à la place (à mettre trois fois par jour), même si l’efficacité des préparations alternatives n’a pas été testée dans une étude clinique. La capsaïcine topique est un agoniste des canaux ioniques TRPV1 et se lie à ses récepteurs, qui sont exprimés par les neurones sensitifs nociceptifs primaires, entrainant une excitation des neurones et une période de sensibilité accrue perçue comme une sensation de démangeaisons, de piqures, ou de brûlure, avec une vasodilatation cutanée. Cette phase est suivie d’une désensibilisation persistante. Un emplâtre de capsaïcine fortement concentré (8%) a montré son efficacité dans des études cliniques comme traitement unique appliqué sur la zone douloureuse pendant 60 minutes par un professionnel médical. Le traitement peut être répété tous les 3 mois, si besoin. Le tramadol a de bonnes preuves d’efficacité et un plus faible potentiel d’abus médicamenteux et de dépendance, comparé aux opioïdes forts, mais il est recommandé comme médicament de seconde intention en raison PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

de problèmes potentiels de sécurité d’utilisation. Il exerce son action antalgique en augmentant la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique au niveau du système nerveux central. Le composé mère est déméthylé en son métabolite actif, le trans-O-desmethyltramadol, par l’enzyme CYP2D6. Cette biotransformation est un prérequis pour l’effet clinique opioïde du tramadol. Les métaboliseurs « faibles » sont privés de cette biotransformation, et ont alors une réponse analgésique plus faible avec le tramadol par rapport aux métaboliseurs « extensifs » et « ultra-rapides ». Les effets indésirables typiques du tramadol sont les nausées, les vertiges, la sédation, et les céphalées. Le tramadol devrait être utilisé avec précaution en association avec un médicament anti-dépresseur en raison de son interaction potentielle.38 Médicaments de troisième ligne selon les recommandations du NeuPSIG Les opioïdes forts (particulièrement l’oxycodone et la morphine) et la toxine botulique A sont recommandés comme troisième ligne principalement en raison de problèmes de sécurité (opioïdes) ou de faible qualité de preuve (toxine botulique A).32 Les opioïdes forts (oxycodone, morphine, et méthadone) ont montré leur efficacité dans la DPZ. Les effets indésirables typiques sont la constipation, les nausées, les démangeaisons, et la transpiration. Les opioïdes sont recommandés comme option de troisième intention en raison de leur potentiel d’abus médicamenteux et leurs effets secondaires, dont les effets endocrines. L’utilisation sur le long terme d’opioïdes devrait être proposée pour une douleur non cancéreuse seulement lorsque toutes les options thérapeutiques pertinentes ont été essayées. Une évaluation psychosociale devrait précéder la mise en route d’un traitement par opioïdes. Après un temps de traitement, les effets bénéfiques permis (soulagement de la douleur et amélioration de la fonction) sont mis en balance avec les

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réactions indésirables du médicament. Les formulations à libération lente sont préférées. La toxine botulique a été étudiée pour la DPZ dans deux études contrôlées randomisées avec des résultats positifs. Actuellement, ce traitement est recommandé seulement pour les spécialistes dans les cas réfractaires.32 Association thérapeutique Peu d’études d’associations médicamenteuses ont été publiées, même si l’association thérapeutique reflète la pratique clinique actuelle. Des études randomisées suggèrent que l’association de prégabaline ou gabapentine et duloxétine ou ADT est une alternative à l’augmentation des doses d’une classe de médicament pour les patients qui ne répondent pas à de faibles doses d’une monothérapie.32 Puisque des mécanismes multiples de la douleur co-existent dans la DPZ, associer les médicaments présentant différents mécanismes d’action est rationnel et devrait être plus étudié pour mieux comprendre la valeur clinique. Associer une préparation d’action locale (lidocaïne ou capsaïcine) avec un médicament d’action systémique est raisonnable et devrait être essayé, particulièrement pour ceux présentant des co-morbidités et une polymédication, pour réduire le risque d’interactions avec des médicaments systémiques. Médicaments non recommandés par le NeuPSIG Les recommandations pour le tapentadol, les autres anti-épileptiques, la crème de capsaïcine, la clonidine topique, les antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, et les antagonistes NMDA sont peu concluantes, surtout en raison de résultats contradictoires. Les cannabinoïdes et le valproate ont des recommandations faibles, et le levetiracetam et la mexiletine ont des recommandations fortes contre leur utilisation en raison d’études généralement négatives ou de problèmes de sécurité d’emploi, ou les deux.32

Place des traitements invasifs dans la névralgie post-zostérienne Une revue récente sur la prise en charge interventionnelle de la douleur neuropathique concluait que, en raison de la faible qualité des preuves disponibles et des effets adverses potentiels, la place de la stimulation de la moelle épinière, de la stimulation cérébrale profonde, et de l’injection de traitements intra-thécaux ne sont pas concluant dans la DPZ.39 Les auteurs se positionnent contre les blocs sympathiques dans la DPZ parce que les études non randomisées n’ont pas montré de bénéfice et il n’existe pas de bonnes études cliniques prospectives contrôlées. Une étude contrôlée randomisée semble montrer une efficacité à 1-2 ans de quatre injections de méthylprednisolone effectuées sur un mois comparées à la lidocaïne seule et à un groupe contrôle sans traitement.40 Un autre groupe a tenté de confirmer ces résultats, mais cette étude a dû être stoppée précocement après que les six patients randomisés pour l’injection intra-thécale de méthylprednisolone ont rapportés une augmentation de la douleur à 8 semaines (par rapport à un sur quatre participants dans le groupe contrôle).41 Etant donné l’échec à confirmer les résultats étonnants de la première étude et les risques potentiels des injections intra-thécales de méthylprednisolone, la place de ce traitement reste non-concluante,39 et nous recommandons fortement de ne pas l’utiliser.

Prévention de la névralgie post-zostérienne La prévention la mieux documentée de la DPZ est la prévention du zona. Un vaccin vivant atténué de VZV est homologué pour les personnes immunocompétentes de 50 ans et plus. L’Etude de Prévention du Zona, qui a inclut des personnes de plus de 60 ans, montrait que la vaccination réduisait l’incidence du zona de 51% et l’incidence de la DPZ de 66%.7 Une

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étude plus modeste enrôlant des personnes entre 50 et 59 ans montrait que la vaccination réduisait l’incidence du zona de 70%.42 Une sous-étude sur le long terme montrait que l’efficacité de la vaccination diminuait de 51% à 21% pour l’incidence du zona, et de 66% à 35% pour l’incidence de la DPZ entre 7 et 11 ans après la vaccination. Une efficacité statistiquement significative de la vaccination pour l’incidence du zona persistait seulement jusqu’à 8 ans.43 L’analyse coût-efficacité de la vaccination contre le zona a estimé le coût par année pondéré par la qualité de vie entre 10000 US$ à plus de 100000US$ selon les données concernant la durée de protection du vaccin et l’amplitude de la perte de qualité de vie associée au zona et à la DPZ.3 Au Royaume Uni, les chercheurs ont estimé que la vaccination entre 65 et 70 ans possède le meilleur rapport coût-efficacité,20 alors qu’une étude allemande concluait que la vaccination des personnes après 60 ans semblait représenter la meilleure stratégie vaccinale.44 Les futures analyses coût-efficacité devraient aussi intégrer la perte de productivité au travail en plus des coûts des soins et de la perte de la qualité de vie.18,45

Conclusion Le zona et la DPZ représentent des défis pour les systèmes de soins, puisqu’ils sont fréquents, entrainent des souffrances et des altérations de fonction, et qu’ils sont difficiles à traiter efficacement, particulièrement dans des sociétés vieillissantes. L’utilisation optimale des traitements actuels, en ajustant le traitement individuellement, en évaluant les patients pour vérifier l’efficacité, la tolérance, et le statut fonctionnel, et en fournissant des aides pour les aspects psychosociaux quand cela est nécessaire, peut améliorer les résultats. Le vaccin contre le zona est disponible pour la prévention du zona, et de nouveaux composés pour traiter la DPZ sont attendus.

Conflits d’intérêt Maija Haanpää a été membre de comité consultatif de Abbvie, Allergan, Astellas, Eli Lilly, Janssen Cilag, Pfizer, et Sanofi-Aventis. La participation à des congrès internationaux (enregistrement, coûts de trajet, logement) a été financée par Astellas et Pfizer. Des honoraires de conférencier liés à des

References 1. Johnson RW, Rice AS. Clinical practice. Postherpetic neuralgia. N Engl J Med 2014;371:1526–33. 2. Yawn BP, Gilden D. The global epidemiology of herpes zoster. Neurology 2013;81:928–30. 3. Kawai K, Gebremeskel BG, Acosta CJ. Systematic review of incidence and complications of herpes zoster: towards a global perspective. BMJ Open 2014;4:e004833. 4. Yawn BP, Saddier P, Wollan PC, St Sauver JL, Kurland MJ, Sy LS. A population-based study of the incidence and complication rates of herpes zoster before zoster vaccine introduction. Mayo Clin Proc 2007;82:1341–9. 5. Gauthier A, Breuer J, Carrington D, Martin M, Rémy V. Epidemiology and cost of herpes zoster and post-herpetic neuralgia in the United Kingdom. Epidemiol Infect 2009;137:38–47. 6. van Wijck AJ, Opstelten W, Moons KG, van Essen GA, Stolker RJ, Kalkman CJ, Verheij TJ. The PINE study of epidural steroids and local anaesthetics to prevent postherpetic neuralgia: a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:219–24. 7. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, Arbeit RD, Simberkoff MS, Gershon AA, Davis LE, Weinberg A, Boardman KD, Williams HM, Zhang JH, Peduzzi PN, Beisel CE, Morrison VA, Guatelli JC, Brooks PA, Kauffman CA, Pachucki CT, Neuzil KM, Betts RF, Wright PF, Griffin MR, Brunell P, Soto NE, Marques AR, Keay SK, Goodman RP, Cotton DJ, Gnann JW Jr, Loutit J, Holodniy M, Keitel WA, Crawford GE, Yeh SS, Lobo Z, Toney JF, Greenberg RN, Keller PM, Harbecke R, Hayward AR, Irwin MR, Kyriakides TC, Chan CY, Chan IS, Wang WW, Annunziato PW, Silber JL; Shingles Prevention Study Group. A vaccine to prevent herpes zoster and postherpetic neuralgia in older adults. N Engl J Med 2005;352:2271–84.

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conférences lors de séminaires ou symposia ont été payé par Astellas, Eli Lilly, Janssen Cilag, MSD, Mundipharma, Orion, Pfizer, et SanofiPasteur MSD. Andrew Rice est membre du Joint Committee on Vaccination and Immunization (JCVI) sur la vaccination contre le zona, qui conseille les départements britanniques de la santé sur l’immunisation. Il est membre du conseil scientifique de Spinifex Pharmaceuticals et possède des actions dans la compagnie. En tant que Imperial College Consultants, il a au cours des 24 derniers mois rendu des services de consultation pour Spinifex, Relamda, Neusentis, Astellas, Abide, Aquilas, Mitsubishi, Medivir, et Asahi Kasei Pharma. Son laboratoire a reçu au cours des 24 derniers mois des fonds de Pfizer et Astellas. Michael Rowbotham a été consultant chez Xenoport, Lilly, Chromocell, Signature Therapeutics, ViroBay, et Nektar. Il possède des stock-options chez Xenoport, Afferent, Signature Therapeutics, VistaGen et Centrexion.

8. van Hecke O, Austin SK, Khan RA, Smith BH, Torrance N. Neuropathic pain in the general population: a systematic review of epidemiological studies. Pain 2014;155:654–62. 9. Haanpää M, Laippala P, Nurmikko T. Allodynia and pinprick hypoaesthesia in acute herpes zoster predict the development of postherpetic neuralgia. J Pain Symptom Manage 2000;20:50– 10. Petersen KL, Rowbotham MC. Natural history of sensory function after herpes zoster. Pain 2010;150:83–92. 11. Boogaard S, De Vet HC, Faber CG, Zuurmond WW, Perez RS. An overview of predictors for persistent neuropathic pain. Expert Rev Neurother 2013;13:505–13. 12. Watson CP, Deck JH, Morshead C, Van der Kooy D, Evans RJ. Post-herpetic neuralgia: further post-mortem studies of cases with and without pain. Pain 1991;44:105–17. 13. Johnson RW, Bouhassira D, Kassianos G, Leplège A, Schmader KE, Weinke T. The impact of herpes zoster and post-herpetic neuralgia on quality-of-life. BMC Med 2010;8:37. 14. Petersen KL, Rowbotham MC. Natural history of sensory function after herpes zoster. Pain 2010;150:83–92. 15. Petersen KL, Rice FL, Farhadi M, Reda H, Rowbotham MC. Natural history of cutaneous innervation following herpes zoster. Pain 2010;150:75–82. 16. Reda H, Greene K, Rice FL, Rowbotham MC, Petersen KL. Natural history of herpes zoster: late follow-up of 3.9 years (n = 43) and 7.7 years (n = 10). Pain 2013;154:2227–33. 17. Bouhassira D, Chassany O, Gaillat J, Hanslik T, Launay O, Mann C, Rabaud C, Rogeaux O, Strady C. Patient perspective on herpes zoster and its complications: an observational prospective study in patients aged over 50 years in general practice. Pain 2012;153:342–9.

PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

18. Drolet M, Brisson M, Schmader KE, Levin MJ, Johnson R, Oxman MN, Patrick D, Blanchette C, Mansi JA. The impact of herpes zoster and postherpetic neuralgia on health-related quality of life: a prospective study. CMAJ 2010;182:1731–6. 19. Daniel HC, Narewska J, Serpell M, Hoggart B, Johnson R, Rice AS. Comparison of psychological and physical function in neuropathic pain and nociceptive pain: implications for cognitive behavioral pain management programs. Eur J Pain 2008;12:731–41. 20. van Hoek AJ, Gay N, Melegaro A, Opstelten W, Edmunds WJ. Estimating the cost-effectiveness of vaccination against herpes zoster in England and Wales. Vaccine 2009;27:1454–67. 21. Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, Gnann JW, Levin MJ, Backonja M, Betts RF, Gershorn AA, Haanpää ML, McKendrick MW, Nurmikko TJ, Oaklander AL, Oxman MN, Pavan-Langston D, Petersen KL, Rowbotham MC, Schmader KE, Stacey BR, Tyring ST, van Wijck AJM, Wallace MS, Wassilew SW, Whitley RJ. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Inf Dis 2007;44:S1–26. 22. Chen N, Li Q, Yang J, Zhou M, Zhou D, He L. Antiviral treatment for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2014;2:CD006866. 23. Dworkin RH, Barbano RL, Tyring SK, Betts RF, McDermott MP, PennellaVaughan J, Bennett GJ, Berber E, Gnann JW, Irvine C, Kamp C, Kieburtz K, Max MB, Schmader KE. A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster. Pain 2009;142:209–17. 24. Berry JD, Petersen KL. A single dose of gabapentin reduces acute pain and allodynia in patients with herpes zoster. Neurology 2005;65:444–7. 25. Bowsher D. The effects of pre-emptive treatment of postherpetic neuralgia with amitriptyline: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Pain Symptom Manage 1997;13:327–31. 26. Han Y, Zhang J, Chen N, He L, Zhou M, Zhu C. Corticosteroids for preventing postherpetic neuralgia. Cochrane Database Syst Rev 2013;3:CD005582. 27. Ji G, Niu J, Shi Y, Hou L, Lu Y, Xiong L. The effectiveness of repetitive paravertebral injections with local anesthetics and steroids for the prevention of postherpetic neuralgia in patients with acute herpes zoster. Anesth Analg 2009;109:1651–5. 28. Greene K, Dworkin RH, Rowbotham MC. A snapshot and scorecard for analgesic clinical trials for chronic pain: the RReACT database. Pain 2012;153:1794–7. 29. Munch T, Dufka FL, Greene K, Smith SM, Dworkin RH, Rowbotham MC. RReACT goes global: perils and pitfalls of constructing a global openaccess database of registered analgesic clinical trials and trial results. Pain 2014;155:1313–7. 30. Dufka FL, Munch T, Dworkin RH, Rowbotham MC. Results availability for analgesic device, complex regional pain syndrome, and post-stroke pain trials: comparing the RReADS, RReACT, and RReMiT databases. Pain 2015;156:72–80. 31. Hempenstall K, Nurmikko TJ, Johnson RW, A’Hern RP, Rice AS. Analgesic therapy in postherpetic neuralgia: a quantitative systematic review. PLoS Med 2005;2:e164.

PAIN: CLINICAL UPDATES • MAI 2015

32. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH, Gilron I, Haanpää M, Hansson P, Jensen TS, Kamerman PR, Lund K, Moore A, Raja SN, Rice AS, Rowbotham M, Sena E, Siddall P, Smith BH, Wallace M. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2015;14:162–73. 33. Rowbotham MC, Davies PS, Fields HL. Topical lidocaine gel relieves postherpetic neuralgia. Ann Neurol 1995;37:246–53. 34. Rowbotham MC, Davies PS, Verkempinck C, Galer BS. Lidocaine patch: double-blind controlled study of a new treatment method for post-herpetic neuralgia. Pain 1996;65:39–44. 35. Baron R, Mayoral V, Leijon G, Binder A, Steigerwald I, Serpell M. 5% lidocaine medicated plaster versus pregabalin in post-herpetic neuralgia and diabetic polyneuropathy: an open-label, non-inferiority two-stage RCT study. Curr Med Res Opin 2009;25:1663–76. 36. Max MB, Schafer SC, Culnane M, Smoller B, Dubner R, Gracely RH. Amitriptyline, but not lorazepam, relieves postherpetic neuralgia. Neurology 1988;38:1427–32. 37. Watson CP, Vernich L, Chipman M, Reed K. Nortriptyline versus amitriptyline in postherpetic neuralgia: a randomized trial. Neurology 1998;51:1166–71. 38. Haanpää ML, Gourlay GK, Kent JL, Miaskowski C, Raja SN, Schmader KE, Wells CD. Treatment considerations for patients with neuropathic pain and other medical comorbidities. Mayo Clin Proc 2010;85(3 Suppl):S15–25. 39. Dworkin RH, O’Connor AB, Kent J, Mackey SC, Raja SN, Stacey BR, Levy RM, Backonja M, Baron R, Harke H, Loeser JD, Treede RD, Turk DC, Wells CD; International Association for the Study of Pain Neuropathic Pain Special Interest Group. Interventional management of neuropathic pain: NeuPSIG recommendations. Pain 2013;154:2249–61. 40. Kotani N, Kushikata T, Hashimoto H, Kimura F, Muraoka M, Yodono M, Asai M, Matsuki A. Intrathecal methylprednisolone for intractable postherpetic neuralgia. N Engl J Med 2000;343:1514–9. 41. Rijsdijk M, van Wijck AJ, Meulenhoff PC, Kavelaars A, van der Tweel I, Kalkman CJ. No beneficial effect of intrathecal methylprednisolone acetate in postherpetic neuralgia patients. Eur J Pain 2013;17:714–23. 42. Schmader KE, Levin MJ, Gnann JW Jr, McNeil SA, Vesikari T, Betts RF, Keay S, Stek JE, Bundick ND, Su SC, Zhao Y, Li X, Chan IS, Annunziato PW, Parrino J. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years. Clin Infect Dis 2012;54:922–8. 43. Morrison VA, Johnson GR, Schmader KE, Levin MJ, Zhang JH, Looney DJ, Betts R, Gelb L, Guatelli JC, Harbecke R, Pachucki C, Keay S, Menzies B, Griffin MR, Kauffman CA, Marques A, Toney J, Boardman K, Su S, Li X, Chan IS, Parrino J, Annunziato P, Oxman MN; for the Shingles Prevention Study Group. Long-term persistence of zoster vaccine efficacy. Clin Infect Dis 2015;60:900–9. 44. Ultsch B, Weidemann F, Reinhold T, Siedler A, Krause G, Wichmann O. Health economic evaluation of vaccination strategies for the prevention of herpes zoster and postherpetic neuralgia in Germany. BMC Health Serv Res 2013;13:359. 45. Drolet M, Levin MJ, Schmader KE, Johnson R, Oxman MN, Patrick D, Fournier SO, Mansi JA, Brisson M. Employment related productivity loss associated with herpes zoster and postherpetic neuralgia: a 6-month prospective study. Vaccine 2012;30:2047–50.

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