Physiologie 15.10.2007 G. Geelen
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PHYSIOLOGIE RENALE (suite) ___________________________________________________ 1. Anatomie fonctionelle du rein 2. Caractères généraux de l'élimination urinaire 3.La filtration glomérulaire 3.1 Formation de l'ultrafiltrat glomérulaire 3.2 Les facteurs ( = les déterminants) de la filtration glomérulaire 3.3 La mesure de la filtration glomérulaire 3.4 La régulation de la filtration glomérulaire 3.4.1 Relation entre filtration glomérulaire, flux sanguin rénal et résist. vasc. rénales 3.4.2 L'autorégulation s'exerce sur la variation des R au niveau de l'art. Glom. Aff. 3.4.3 Les facteurs neuro-hormonaux a/ le système rénine-angiotensine b/ les nerfs sympathiques rénaux 3.4.4 L'action de substances autacoïdes 3.4.5 Autres facteurs hormonaux 4. Les fonctions tubulaires 4.1 La réabsorption tubulaire 4.1.1 Les mécanismes de transport a/ Passif b/ Transport actif primaire c/ Transport actif secondaire 4.1.2 Les déterminants de la réabsorption tubulaire 4.1.3 Les réabsorptions au niveau du néphron a/ cas de substances à réabsorption active ou par diffusion facilitée b/ cas de substances à réabsorption passive ____________________________________________________________ 3.4.3 Les facteurs neuro-hormonaux a/ le système rénine-angiotensine Au niveau du rein se trouve fabriquée au niveau des cellules de l'artériole glomérulaire afférente la rénine, qui est une enzyme, et qui va découper l'angiotensinogène (grosse molécule protéique fabriquée par le foie) pour donner naissance à un décapeptide (10 aa): l'angiotensine I . Cette dernière va subir l'action d'une autre enzyme (se fait essentiellement lors de son passage dans la circulation pulmonaire): l'enzyme de conversion qui va enlever 2 acides aminés pour donner l'angiotensine II essentiellement, qui est la molécule d'intêret qui possède l'activité biologique. L'angiotensine II a plusieurs types de propriétés, dont la plus importante: son activité vasoconstrictrice (un des plus puissants vasoconstricteurs endogènes, avec la noradrénaline et l'ADH : petide hormone anti-diurétique). L'AT II est vasoconstrictrice sur l'ensemble des territoires artériolaires, mais les artérioles glomérulaires y sont plus sensibles que les artérioles systémiques. A concentration physiologique (basses) et lors d'une stimulation modérée, l'AT II au niveau du rein va entraîner d'abord une vasoconstriction au niveau des artérioles glomérulaire efférentes, encore plus sensibles que les afférentes. On a ainsi une diminution du débit sanguin rénal (DSR) et une augmentation des résistances sur l'artériole glomérulaire efférente, donc une augmentation de la filtration glomérulaire (FG : elle pourrait normalement baisser du fait de la diminution du DSR) 1
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D'où l'importance des inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), utilisés comme médicament. Si donnés à un sujet normal, pas de variations ni du DSR, ni de la FG. Par contre, si sujet hypovolémique, avec diminution importante de ses apports sodés, + augmentation des pertes sodées extra-rénales, on aurait des conséquences car là il y a stimulation du système rénineangiotensine. A concentration plus importante, l'AT II va entraîner à la fois une stimulation des artérioles glomérulaires efférentes, à laquelle s'ajoute une vasoconstriction des artérioles glomérulaires afférentes. D'où une diminution encore plus importante du débit sanguin rénal, mais accompagné d'une moindre diminution de la FG. Dans tous les cas, la fraction filtrée (FF=FG/DPR) augmente: on a préservation de la filtration glomérulaire. La libération d'AT II va être provoquée par des systèmes neuro-endocriniens, par des réflexes, au premier rang desquels on a le baroreflexe artériel. On rappelle que les récepteurs sont situés au niveau du sinus carotidiens et de la crosse de l'aorte (cf quand on se lève le matin : accumulation du sang dans les membres inférieurs, donc diminution des afflux au niveau des barorécepteurs artériels. Ce signal est acheminé par le glosso-pharyngien et le vague, pour gagner une structure médullaire: au niveau du noyau du tractus solitaire (NTS). A partir de là, l'influx gagne le noyau dorsal du vague, puis le vague, donc le parasympatique. Ce dernier étant moins stimulé, on aura une tachycardie (on avait moins d'afflux car diminution de la pression artérielle), un des facteurs d'augmentation de la pression artérielle. D'autre part, l'influx qui gagne le NTS est transmis au sytème sympatique au niveau du tractus intermédio-latéralis, qui est moins inhibé, donc stimulé. On observe la même chose en cas de diminution de la volémie (hémorragie...). La stimulation des fibres sympatiques va entraîner une mise en jeu de la sécrétion de rénine, qui possède 3 facteurs de mise en jeu: – Diminution de la pression artérielle rénale, par le baro-reflexe – Activation sympatique : stimulation de la sécrétion de rénine par les fibres sympatiques rénales, qui innervent les artérioles glomérulaires (afférentes et efférentes). – Quantité de sodium véhiculée dans le tube urinaire arrivant au niveau de la macula densa : quand la charge sodée urinaire diminue, on a stimulation de la sécrétion. L'angiotensine II, en plus de son action vasoconstrictrice, va être un facteur de mise en jeu de la sécrétion d'aldostérone, stéroïde fabriqué au niveau de la corticio-surrénale. C'est l'hormone principale qui va pouvoir moduler la réabsorption de sodium au niveau du tube distal urinaire. b/ les nerfs sympathiques rénaux
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Les fibres sympatiques rénales vont avoir: un effet direct α1 vasoconstricteur sur les artérioles glomérulaires (afférentes et efférentes) un effet indirect, par l'intermédiaire de la mise en jeu de la sécrétion de rénine par les cellules de la paroi des cellules de l'artériole glomérulaire afférente, ce qui renforce l'effet vasoconstricteur. Met en jeu les récepteurs β1 3.4.4 L'action de substances autacoïdes
Ce sont des substances qui sont libérées au niveau de la zone où elle vont être efficaces, soit par un effet paracrine sur les cellules voisines, soit par un effet autocrine sur la cellule qui lui a donné naissance. 2
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a/ Le système rénine-angiotensine intra-rénal Il existe dans le rein l'ensemble d'un système rénine-angiotensine propre au rein (part d'action difficile à déterminer).Les artères reinales sont les plus sensibles à l'action de l'AT II (les artérioles glomérulaires efférentes sont sensibles à 10 -12 pg d'AT II contre 10 -9 pour la circulation générale. Il intervient pour des régulations strictement intra-rénales Les systèmes de contrôle du DSR et de la FG au niveau du rein sont tels que dès qu'on a mise en jeu importante d'un vasoconstricteur (AT II notamment), on aura en même temps stimulation de systèmes (notamment celui des prostaglandines) à l'origine de la libération de principes vasodilatateurs pour éviter que l'effet vasoconstricteur aille trop loin et soit délétère sur la circulation rénale. b/ Les prostaglandines
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On en a 2 types, vasodilatatrices, au niveau du rein: Les PGE2, fabriquées par les cellules principales du canal collecteur Les PGI2, sécrétées par les cellules de la paroi des artérioles glomérulaires. Leur sécrétion est stimulée par l'angiotensine II. Elles sont vasodilatatrices au niveau de l'artériole glomérulaire afférente c/ Le système kinine-kallicréine
L'AT II, quand elle est stimulée de façon puissante, va activer la kallicréine, qui est une enzyme qui va transformer le bradykininogène en bradykinine, vasoilatatrice au niveau des artérioles glomérulaires afférentes. d/ le NO Il est produit par les cellules de l'artériole glomérulaire afférente. Le NO est vasodilatateur, au niveau de ces artérioles. Le système est donc êxtrèmement bien organisé. Un système fonctionne en intere et libère des petites quantités d'AT II pour affiner la régulation locale de la circulation rénale. Dès que ces principes vasoconstricteurs sont émis en quantités importantes, sont sécrétés des principes vasodilatateurs qui pourraient limiter un effet vasoconstricteur trop important, au niveau des artérioles, pouvant entraîner des phénomènes de cyanose du tissu rénal 3.4.5 Autres facteurs hormonaux (ni paracrines ni autocrines) Intervention du facteur atrial-natriurétique (ANF) ou atrial-natriurétic peptide (prononcer peptaèd pour le côté english touch) ANP. Toutes les fois qu'on aura une hypervolémie (augmentation du retour veineux vers le coeur qui va entraîner une augmentation du volume des cavités cardiaques, notamment des oreillettes), il y aura sécrétion de ce peptide. L'ANF est un peptide natriurétique fabriqué par les oreillettes (il existe aussi un facteur natri-urétique fabriqué par les ventricules dans les mêmes circonstances d'augmentation du volume des cavités cardiaques : le BNP : Brain Natriurétic Peptide. Rq: il y a un précurseur, scindé pour donner le BNP et le NTproBNP. On dose les 2, surtout le NT proBNP, marqueurs de la détresse cardiaque, lors d'une 3
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insuffisance cardiaque). En cas d'hypervolémie, on va avoir tendance à éliminer au niveau du rein plus de sel et plus d'eau. Un des facteurs qui peut aider à faire cela est justement l'ANP et le BNP. L'ANF est intéressant au niveau du rein car il est natriurétique:augmente l'élimination urinaire de sodium. Mais pas seulement: il est aussi diurétique (car possède la particularité d'être à la fois vasodilatateur au niveau des artérioles glomérulaires afférentes ET vasoconstricteur au niveau des artérioles glomérulaires efférentes. Il permet donc une augmentation de la filtration glomérulaire, et donc une augmentation de la charge tubulaire sodée malgré la réabsorption. D'autant plus qu'il est natriurétique (action au niveau du canal collecteur). Ces mécanismes sont fondamentaux. Le rôle du rein, dans toutes ces fonctions, a besoin que soit formée l'urine dans le glomérule. L'urine va ensuite subir toute une série de formation au niveau du tube. 4. Les fonctions tubulaires 4.1 La réabsorption tubulaire On filtre 180 L de plasma par jour. La diurèse étant d'1L-1,5L, plus de 98% de l'eau et plus de 99% du sodium et du chlore sont réabsorbés. Les bicarbonates sont réabsorbés à presque 100%, le potassium entre 80 et 95%. Tout le glucose est réabsorbé. L'urée est réabsorbé à au moins 50%. L'essentiel des substances va être retiré de l'urine pour former de l'urine définitif. A l'inverse, d'autres substances vont être sécrétées au niveau du tube rénal. Pour examiner le travail du rein, on va examiner : – les urines – la filtration glomérulaire, à partir de laquelle on détermine la charge tubulaire. Uvpoint = FP-T T= FP – Uvpoint et donc Uvpoint < FP Le transport suppose 2 composantes: la substance va passer du tube urinaire à la cellule rénale – elle va ensuite sortir de la cellule pour gagner l'interstitium rénal, et de là aller dans les capillaires péri-tubulaires. Il est dit actif quand au moins un de ces 2 transports sera un phénomène actif. Les 2 ne sont pas nécessairement actifs. Par exemple, le Na+ rentre dans le cellule rénale par diffusion. Mais la sortie du Na+ consomme beaucoup d'énergie, avec intervention de la Na+/K+ ATPase urinaire. Le transport du Na+ est donc actif. –
4.1.1 Les mécanismes de transport a/ Passif (le plus simple) On a alors pas de consommation d'énergie. Ce transport suppose l'existence d'un gradient électrochimique entre le tube urinaire et la cellule, ou entre la cellule et le capillaire péri-tubulaire. Ce transport passif se fait par diffusion, qui peut se faire de deux manières: 4
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diffusion simple : intervention de protéines canaux membranaires pour le Na+, le K+, le Cl- et l'eau (aquaporines). Ce phénomène assure un passage de façon peu rapide diffusion facilitée (considérablement accélérée) par le fait qu'un transporteur (un uniporteur:une seule molécule passe), protéine membranaire spécifique, va accélérer le transfert de la substance en question à travers la membrane. Ex: la sortie du Glc des cellules rénales se fait à travers ce type de transporteurs : GLUT 1 et GLUT 2. Il existe aussi de la même façon des transporteurs d'urée, dans la partie terminale du néphron: les UT (uréal transporter) (A1,A2,A3, UT B1) b/ Transport actif primaire
On connaît le rôle capital pour l'existence de la pompe Na+/K+ ATPase retrouvée au pôle baso-latéral de la cellule (les cellules bordant le tube urinaire ont un pôle apical au contact du tube et un pôle baso-latéral, au contact de l'épithélium). D'où la nocivité du cyanure, qui bloque cette pompe. Elle exclut le Na+ et fait entrer le K+ dans la cellule. Ces transports actifs primaires sont caractérisés par l'existence d'un transport couplé à l'hydrolyse d'un fournisseur d'énergie. c/ Transport actif secondaire On a cette fois intervention d'un transporteur qui va transporter 2 substances. Ils peuvent être de 2 natures: – Symport = cotransport : transport des 2 substances dans la même direction. Ex: transport du Na+ avec le Glc (du tube urinaire vers la cellule rénale). Ce cotransport utilise le gradient du Na+, beaucoup plus concentré à l'extérieur du fait de l'action de la pompe Na+/K+. – Antiport = contre-transport : transport des 2 substances dans 2 directions différentes. Ex: réabsorption du Na+ dans la cellule et sortie d'un ion H+ vers le tube urinaire. Rq: Les substances dont la réabsorption est activée (soit par une diffusion facilitée soit par un transport actif secondaire) vont être des substances dont la réabsorption va pouvoir être limitée par un Tm (transport maximum). Ceci est lié au fait que les capacités du transporteur puissent être saturées. C'est le cas lors de la réabsorption du Glc (notamment en cas d'hyperglycémie et diabète sucré). 4.1.2 Les déterminants de la réabsorption tubulaire Rappel: FP = charge tubulaire d'une substance F = Volume de plasma filtré/mn P = Concentration plasmatique de la substance Uvpoint = débit d'excrétion de la substance dans l'urine définitive Vpoint = débit urinaire en mL/mn U = Concentration urinaire de la substance Si réabosption, UVpoint < FP et T(taux de réabsorption) = quantité réabsorbée = FP – UVpoint ou T = quantité réabsorbée/charge tubulaire x 100 = (FP-UVpoint)/FP x 100
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Le facteur fondamental de contrôle de la filtration glomérulaire et de la réabsorption tubulaire va être le jeu des pressions hémodynamiques (différence entre la pression hydrostatique dans les vaisseaux et celle qui existe dans les tissus) et des pressions oncotiques liées à la présence de protéines dans le tissu et dans le plasma (normalement pas dans l'urine). Seulement 20% du plasma sont filtrés au niveau du glomérule. Le reste part dans les artérioles glomérulaires efférentes et dans les capillaires péri-tubulaires (volume moindre, pression hydrostatique moindre : ~ 20 mmHg mais la concentration de protéines et donc la pression oncotique a augmenté). On a ainsi à ce niveau une pression de rappel vers les capillaires pour les solutés et l'eau. 4.1.3 Les réabsorptions au niveau du néphron a/ cas de substances à réabsorption active ou par diffusion facilitée –
Le Na+ sera vu plus loin (chapitre V)
Le Glucose est réabsorbé au niveau du tube proximal. Il est filtré 125 mL par mn de plasma. La concentration de glucose est d'1g/L soit 5 mmol/L. On calcule la charge tubulaire FP : F = 125 mL/mn P = 1g/L FP = 125 mg/mn de glucose qui filtre Quand le Glc arrive au niveau du tube proximal, il est cotransporté avec le Na+ , grâce aux transporteurs SGLT (Sodium Glucose Transporteur) SGLT1(essentiellement retrouvé dans la partie droite du tube proximal. C'est aussi le transporteur qui assure la pénétration du glucose au niveau intestinal) et SGLT2 (essentiellement au niveau du tube contourné proximal) Une fois rentré dans la cellule, le Glucose libre va être pris en charge par un uniporteur appartenant à la famille des GLUT (Glucose transporteur). C'est donc un transport facilité . Physiologiquement, pour une glycémie de 1g/L, on ne retrouve pas de glucose dans l'urine(Uglucose = 0): la réabsorption est totale. Si la glycémie monte (peut se faire expérimentalement lors de certaines explorations fonctionelles rénales, en perfusant un sérum glycosé hypertonique). On peut alors tracer un graph du débit de glucose en fonction des variations de la glycémie). Par l'origine part une droite représentative de la charge tubulaire en glucose à chaque instant. Lorsqu'on augmente la glycémie, on a cette quantité filtrée par mn directement proportionelle à la quantité de glucose administrée par ce sérum hypertonique. Quand est-il du glucose urinaire? Lorsque la glycémie est à 1g, pas de glucose dans les urines. Quand la glycémie atteint 1,80g (« Seuil minimum » Sm) , on commence à voir apparaître un peu de glucose dans l'urine. A une glycémie d'environ 3g/L, la courbe d'excrétion du glucose devient une droite paralelle à la courbe de filtration. Car de 1,8g à 3g/L va progressivement se saturer la capacité de transport des molécules permettant de réabsorber tout le glucose (transport facilité donc saturable: limité par 1 Pm). Au delà de 3g/L, on retrouve l'excédent dans les urines. Avec un tracé de ce type, on peut déterminer le Tm de glucose, qui va être l'écart entre les 2 droites. C'est ce qu'on observe dans les situations de diabète sucré(déficit en production d'insuline, qui va modifier les capacités de pénétration du glucose dans différentes cellules de différents tissus de l'organisme. La concentration plasmatique en glucose est ainsi augmentée). Si ce diabète est mal traité ou mal équilibré, quand la glycémie dépasse le seuil moyen de saturation Sm, l'excédent de sucre va se retrouver dans les urines : on parle de glycosurie de trop plein. En clinique, on perfuse une solution de glucose hypertonique pour rechercher une autre pathologie : « le diabète rénal ». Physiologiquement, on a un seuil de début d'apparition de glucose dans l'urine et le seuil moyen de saturation (~ 3g/L : tous les néphrons ont alors saturé leur capacité –
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de transport en glucose, et tout l'excédent passe dans l'urine). Physiologiquement, le Tm glucose est d'environ 350 mg/mn. Un patient atteint de diabète rénal aura du sucre dans les urines, mais celui-ci n'est pas lié à un défaut de sécrétion d'insuline, mais à une anomalie du système de transport (mutation), responsable d'un abaissement du SMglucose (seuil moyen de saturation du transport de glucose). On aura ainsi une diminution du Tm glucose. Tout ceci va entraîner une glycosurie, qui sera discriminée de celle causée par le diabète surcré par la mesure de la glycémie. Cette dernière est en effet normale, voir diminuée dans le diabète rénal. Rq : Quelqu'en soit l'origine, une glycosurie va entraîner de l'eau: on parle de polyurie. Suite à la détection d'une polyurie, il faudra donc rechercher si une glycosurie lui est associée: le cas échéant, on parlera de polyurie osmotique. Les bicarbonates (responsables de la « réserve alcaline » Le taux de bicarbonates dans le sang (bicarbonémie, bicarbonatémie peut importe le nom qu'on lui donne) est de 26 à 28 mmol/L contre 1 mmol/L dans l'urine définitive. La quasi-totalité des bicarbonates est donc réabsorbée à l'état normal, et ce au niveau du tube proximal. Associé à cette réabsorption, on a un phénomène capital de génération des bicarbonates, de façon polyvalente au niveau du rein. Quand elle a lieu au niveau du tube proximal, c'est pour permettre la récupération des HCO 3 – qui ont filtré au niveau du glomérule. Le point de départ, c'est l'hydratation du CO2 (provenant notamment du métabolisme) dans les cellules proximales en présence de l'anhydrase carbonique AC. –
CO2 + H2O ---> Acide carbonique H2CO3 instable H+ + HCO3AC On a donc régénération d'ions bicarbonates HCO3- dans les cellule, qui vont passer dans les capillaires A chaque réaction, on a également formation d'un ion H+, libéré dans le tube proximal. Il va s'unir aux bicarbonates filtrés(provenant du NaHCO3. Rq: dans l'urine, on trouve du NaHCO3, du Na2HPO4 et du NaCl). On a alors formation d'acide carbonique instable qui va donner H20 + CO2. Na+ + HCO3- ---> H2CO3 H20 + CO2 Le CO2 formé va alors diffuser dans la cellule(c'est la 2ème source de CO2 . On a également une 3ème source : le CO2 apporté par la circulation sanguine, et dont la quantité est très influencée par la PaCO2 .). La réabsorption des bicarbonates est donc liée à cette synthèse. Ce système explique par ailleurs l'action du 1er diurétique, l' acetazolamide (Diamox®). C'est un inhibiteur de l'anhydrase carbonique. La synthèse des bicarbonates est donc interrompue, le H+ n'est plus expulsé, donc pas de Na+ qui pénètre dans la cellule. La pression osmotique est donc plus forte, attirant ainsi de l'eau... « Le matin, j'émerge de mes rêves, le plus heureux des anges. (...) Je me couche le soir, un vrai salaud. Qu'ai-je donc fait entre temps? J'ai fréquenté les hommes et fouillé dans leur merde. » A.Sidran 7
